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Favipiravir

Nota preventiva: El contenido de este texto podría parecer muy especializado a algunos lectores, pero el objetivo del autor es presentar el desarrollo cronológico, las partes más relevantes de los ensayos realizados por las empresas responsables y las conclusiones, que les permitan establecer su propia opinión informada.

Los latinoamericanos seremos “los primeros en recibir el medicamento ruso contra el COVID-19” denominado Avifavir, cuyo componente activo es el favipiravir, según lo anunció Kirill Dmítriyev, director del Fondo de Inversión Directa de Rusia (RDIF). La noticia vino a través de RT, la red televisiva paga controlada por el estado ruso, dirigida a audiencias fuera de Rusia. Descrita como una agencia de propaganda del gobierno ruso, la empresa RT ha sido acusada repetidamente de difundir desinformación y noticias sesgadas y tener un abierto comportamiento belicista contra el mundo Occidental. Es la típica estrategia informativa rusa.

¿Qué es el Favipiravir?

Conocido también como T-705, Avigan y FabiFlu, estructuralmente es un análogo de la base nitrogenada guanina, que es un constituyente de todos los ácidos nucléicos. Funcionalmente es un inhibidor de la enzima ARN-polimerasa-dependiente del ARN de varios virus ARN, lo cual impide su propagación. Es un pro-fármaco, vale decir que debe ser transformado durante el metabolismo en una substancia activa para poder actuar farmacológicamente. Este metabolito es el favipiravir-ribofuranosil-5’-trifosfato, que ya se ha producido para consumo humano.

Favipiravir fue diseñado y fabricado por síntesis química por la empresa japonesa Toyama Chemical Co., una subsidiaria de Fujifilm y patentado en 1999. La empresa esperaba convertirlo en un medicamento antigripal que pudiera competir con el conocido antigripal Tamiflu. En 2014 el gobierno japonés había aprobado su uso en tal sentido, pero el acuerdo de producción con el Ministerio de Salud japonés se atrasó significativamente, tal vez por sus efectos teratogénicos en los fetos de los animales de experimentación y en humanos.

Favipiravir ha demostrado ser activo contra un amplio universo de virus: el de la gripe, la aftosa, varios flavivirus (como el virus del Nilo Occidental y el de la fiebre amarilla), arenavirus, bunyavirus y alfavirus, contra varios enterovirus, el virus Nipah, los Norovirus, el virus del Ébola, el virus Lassa, el virus de la rabia y el de la fiebre del valle Riftal. También es medianamente activo contra el virus Zika en animales de experimentación.

Durante el brote del virus del Ébola en África Occidental en 2014 , una enfermera francesa que contrajo el Ébola mientras trabajaba como voluntaria para Médicos Sin Fronteras en Liberia se recuperó luego de recibir un tratamiento con favipiravir. Un ensayo clínico que investigaba el uso de favipiravir contra el Ébola comenzó en Guéckédou , Guinea, en diciembre de 2014. Los resultados publicados mostraron una disminución de la mortalidad en pacientes con niveles bajos o moderados de virus en sangre, pero sin efecto en pacientes con niveles altos (el grupo con mayor riesgo de muerte). El diseño del ensayo fue criticado por usar solo controles históricos.

Favipiravir para combatir al SARS-CoV-2.

En 2016, Fujifilm autorizó el empleo del favipiravir a la empresa  Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co. de China para su uso como antigripal. Es un medicamento genérico desde 2019, luego de caducar la patente de Fujifilm. Desde la aparición del SARS-CoV-2 y su rápida propagación mundial comenzaron a hacerse ensayos en humanos con el favipiravir y varios otros antivirales conocidos, con el objetivo de analizar sus posibles efectos para combatir a la enfermedad COVID-19 y obtener un medicamento específico contra ella. Esto último no se ha consolidado todavía con ningún fármaco investigado. La estrategia dominante en el sector farmacéutico continúa siendo la reutilización de medicamentos aprobados.

En febrero de 2020, el gobierno chino  extendió la aprobación del favipiravir para ensayos clínicos experimentales sobre el tratamiento de la COVID-19 , luego de haber obtenido resultados prometedores en el tratamiento de esta enfermedad, en ensayos previos, particularmente por los efectos secundarios mínimos.

En un estudio publicado el 18 de marzo de 2020, de tipo controlado comparativo abierto de pacientes con la COVID-19 (estudio de prueba previa, es decir no sometido a una revisión por otros expertos para su publicación), los investigadores chinos de Shenzhen han sugerido, en 80 pacientes (35 con la droga y 45 de control) con COVID-19 en forma leve y con un máximo de 7 días de enfermedad, que el medicamento podría ser eficaz en el tratamiento de COVID-19 causado por SARS-CoV-2. En este estudio, el favipiravir acortó el curso de la enfermedad a 4 días, en comparación con 11 días de la combinación antiviral experimental lopinavir/ritonavir (tampoco autorizado para COVID-19). Los pacientes tratados en el estudio informaron mejoras visibles con  la tomografía computarizada (siempre comparados con la combinación lopinavir/ritonavir) en un 47%. Los mismos autores del estudio informaron, que dado que no era un estudio clínico controlado, aleatorizado, doble ciego, paralelo podría haber distorsiones inevitables debido a la selección arbitraria de los pacientes reclutados, por razones bioéticas. También justificaron la necesidad de realizar ensayos confirmatorios adicionales, bien diseñados y a gran escala.

En un ensayo diferente (julio de 2020) en el que se comparó favipiravir con el fármaco virostáticoArbidol (umifenovir) en alrededor de 120 pacientes cada uno, el favipiravir mostró una mejora significativa. Alrededor del 71 por ciento de los pacientes moderadamente enfermos que recibieron favipiravir se habían recuperado después de siete días, pero algunos con efectos secundarios graves. En el grupo con Arbidol la mejoría de los pacientes fue casi el 56%. No hubo una diferencia clara en un grupo más pequeño de pacientes críticos al comienzo de la terapia. Sin embargo, los resultados de este estudio son fuertemente cuestionados. 

El medicamento genérico es fabricado en China por la mencionada empresa con licencia de Fujifilm. El 15 de marzo de 2020, el medicamento había sido aprobado para su comercialización en China para el tratamiento de la Covid-19, con el nombre de Favilavir.

El 22 de marzo de 2020, Italia aprobó el uso experimental del favipiravir en el tratamiento de la COVID-19. Los ensayos clínicos comenzaron en las tres regiones más afectadas por la pandemia: LombardíaVéneto y Emilia Romaña. Sin embargo, la Agencia Italiana de Farmacia advirtió a la población, que las pruebas de su efectividad en este caso aún eran escasas y preliminares.

En abril de 2020, el Ministerio Federal de la Salud de Alemania aprobó la adquisición central de favipiravir (Avigan) solo para el tratamiento de pacientes gravemente enfermos con la COVID-19, debido a que la terapia carecía de pruebas clínicas de eficacia.

El 30 de mayo de 2020 el Ministerio de Salud de Rusia aprobó una versión genérica de favipiravir llamada Avifavir (Ver al inicio).

El 20 de junio de 2020, el favipiravir, como medicamento, fue el primero aprobado en India para el tratamiento oral de pacientes con Covid-19 bajo la marca FabiFlu, fabricada por la empresa Glenmark Pharmaceuticals Co., con asiento en Mumbai, India. Según información de la propia empresa, FabiFlu ha demostrado una mejora clínica de hasta un 88% en casos de mediana a moderada gravedad ante la COVID-19. También dijo, que los procesos de manufactura y mercadeo fueron otorgados por el gobierno de India tras un proceso de aprobación anormalmente acelerado, considerando la situación de emergencia de la nación ante la COVID-19. Es claro, que algunas etapas de los ensayos clínicos y la seguridad del medicamento fueron dejados de lado.

El 21 de julio de 2020 la FDA de los Estados Unidos anunció, que emitiría permisos especiales para el uso en investigación del favipiravir y el remdesivir en pacientes con COVID-19 no incluidos en ensayos clínicos.

¿El medicamento ruso?

Con la información presentada en este texto queda en evidencia, que el favipiravir no es un medicamento ruso, sino solamente el nombre “comercial” de Avifavir. Tampoco se conocen los resultados públicos de los ensayos clínicos realizados.

La fórmula es producida por el grupo ruso ChemRar Pharma.

Tampoco es cierto lo que expresa la información periodística: “…se convirtió en el primer medicamento contra el SARS-CoV-2 en el mundo que contiene el ingrediente activo favipiravir”. A pesar de la elevada población humana tratada (330 personas en 30 centros de tratamiento), no se han presentado pruebas concluyentes sobre su efectividad y seguridad, ni pruebas cuantitativas de los ensayos. El proceso de aprobación fue acelerado, tal vez por presiones internas, la necesidad de figuración internacional y, obviamente, el interés comercial.

Aun en Internet la información sobre el Avifavir es muy escasa y repetitiva.

El vocero Dmítriyev dijo. que los científicos rusos habían modificado la medicina para mejorarla (?), y que Moscú estaría listo para compartir los detalles de esas modificaciones en dos semanas.

Objeciones a los ensayos.

Muchos ensayos han sido realizados con una población muy escasa de los sujetos de la experimentación o sin atender a los requisitos necesarios.

Tampoco hay estudios clínicos publicados relacionados con la seguridad del medicamento o su eficacia en el tratamiento de la enfermedad COVID-19. Solo se conocen estudios preliminares, actualmente disponibles únicamente como una versión de prueba previa. La inhibición y eficacia del virus en estudios preclínicos en animales aún no están disponibles.

La ausencia de resultados publicados de los ensayos clínicos no solamente impide la evidencia futura basada en investigación, sino que también puede violar normas de transparencia de los datos definidas por varias naciones y socavar las normas bioéticas generales.

La falta de disponibilidad de resultados en más de 85% (12 de 14 ensayos en todo el mundo) de los ensayos clínicos completados de favipiravir en registros o en trabajos publicados impidió la agrupación de datos y la realización de metanálisis que generara evidencia concluyente para respaldar la recomendación del uso del favipiravir en la COVID-19 o conocer su perfil de seguridad y eficacia.  Aproximadamente la mitad de los resultados de los ensayos clínicos nunca hacen públicos sus resultados . 

Los expertos alemanes señalan que en Rusia, en relación con los países europeos, los requisitos para los ensayos clínicos necesarios para la certificación (registro) de medicamentos son menores y el procedimiento de registro en sí es menos estricto que el de ellos.

Naciones y gobiernos interesados en este asunto deberían analizar la información sobre el medicamento equivalente, aprobado y producido por India como FabiFlu.

Investigadores de Corea del Sur, también en un estudio de prueba previa, observaron la falta de eficacia del fivapiravir contra el virus de la COVID-19 , a diferencia de los medicamentos que demostraron ser efectivos, como la cloroquinalopinavir y remdesivir .

Es urgente, que los resultados de estos ensayos se pongan a la disposición y sean diseminados en la comunidad científica, para facilitar la comprensión oportuna y crucial del favipiravir como potencial opción terapéutica durante la pandemia de la COVID-19. Sin embargo y pese a las fallas, mucho se ha avanzado en la investigación del favipiravir como agente terapéutico contra el SARS-CoV-2, que lo califica favorablemente en tal sentido.

Hasta que se disponga de una o varias vacunas contra la COVID-10, los tratamientos antivirales con favipiravir y remdesivir son una gran esperanza.

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